外生殖器疣治疗现状与展望
录入:咪喹莫特 来源:LK植物液 2006/10/26

尖锐湿疣治疗药物---疣迪+丽科杰(咪喹莫特乳膏)

   生殖器疣(senitalwart,GW,)是人乳头瘤病毒(HPV)感染人生殖器官及附近表皮(阴茎、阴囊、外阴、阴道、宫颈、肛周等部位)引起的一种常见的性传播疾病。从形态上,GW可分为4种类型:(1)尖锐湿疣(*****acuminatum),呈菜花状,通常存在于潮湿表面;(2)角化生殖器疣(keratohcgenitalwart),表面角化增厚,很象普通疣或脂溢性的角化病,多存在于干燥表面;(3)光滑乳头状疣(smooth papillary genital wart),呈圆屋顶状,与皮肤颜色相似,常在相对干燥部位(如阴茎);(4)扁平状生殖器疣(natgenitalwart),很难肉眼直接辨认,是一种通常需要借助特殊手段(如用3%-5%醋酸溶液处理皮肤表面)才能检查出的亚临床损伤。根据核酸序列同源性,HPV可分为80多型,感染生殖器和肛门区域的包括低危型(如6,11,42,43,44型)和高危型(如16,18,31,33,35,39,45,52,55,56,58型),后者与生殖器肛门区域癌变密切相关。90%以上GW与HPV6型或(和)11型有关,且以HPV6型为主。由于大多数HPV感染无明显病症,所以很难统计HPV确切流行情况。在美国,现有数字表明,约1%性活动频繁的成人有GW,而至少15%有亚临床感染。我国性病麻风病控制中心公布的1998年全国性病总报告病例数字表明,尖锐湿疣是第二高发性病(仅次于淋病),并且发病数大幅增加。GW女性患者感染其它性传播疾病的几率增加,GW女性患者和男性患者的性伴侣患HPV相关宫颈疾病的危险性增加,建议进行宫颈癌检查。因此,治疗预防GW具有重要意义。本文就治疗GW的方法及进一步研究方向加以综述。
1 GW治疗方法
 现在用于治疗GW的方法有多种,大多数方法是通过细胞毒作用破坏或直接切除病变组织,或通过调节机体免疫作用,抑制、清除病毒。具体选择哪种治疗方法要考虑患者意愿、费用、疗效、方便性和副作用等多种因素。有很多因素(如病变部位和程度、性别、治疗方案、护理情况、个体差异等)会影响GW的实际治疗效果,并且疗效评估与跟踪检查时间有关。以下各方法中提及的有关清除率、复发率等数据是根据已有报道总结出的,供参考。
1.1 鬼臼树脂(podophyllin) 鬼臼树脂是一种植物树脂混合物,可阻断细胞有丝分裂,引起组织坏死。10%-25%鬼臼树脂的安息香胶酊剂混合物涂抹于患处,4h-6h后洗去,每周1次,可用药至六周。有19%-80%清除率,23%到近70%的复发率,对湿润部位病变效果好,对干燥部位疗效有限。鬼臼树脂含有致突变物质,对人体有毒性,临床使用有一定限制。
1.2 鬼臼毒素podophyllotoxin(podofilox) 鬼臼毒素是鬼臼树脂的主要活性成分。其0.5%溶液或0.15%药膏涂抹于病变部位,用药3天,间隔4天,可重复4次。45%--82%患者用药4-- 8周内完全清除,复发率0-91%。鬼臼毒素不含鬼臼树脂中的致突变物,应用方便,对孕妇安全性有待检验。
1.3 三氯乙酸(TCA)/二氯乙酸(BCA) TCA是腐蚀性化学试剂,可引起蛋白分子凝聚,破坏病变部位。80%-90%TCA或BCA溶液可直接涂于疣表面,自然干燥,可每周使用。对湿润部位病变效果好。有报道清除率50%--100%,复发率6%--50%,孕妇可用。
1.4 冷冻疗法 通常用液氮作为冷冻剂,在比疣变部位略大区域快速冷冻,破坏病变组织。用于病变区域不多的患者,清除率70%--96%,复发率25%--39%。
1.5 手术切除 普通手术切除或借助激光切除、电干燥 (electrodesiccation)、环状电外科切除术(100pelectrosurgicalexei- sionalprocedure。LEEP)可以直接去除疣变组织,尤其适用于大面积患者。有70%--90%左右的清除率,复发率一般小于50%。
1.6 干扰素(IFN) IFN作为抗病毒免疫调节因子曾广泛用于临床治疗GW研究。IFN有3种给药方式:病损部位内给药、全身给药和局部给药。其中,病损部位内给药有效。IFN因其价格和高发生率的副反应不宜用于常规治疗GW。
1.7 咪喹莫特hniquimod [1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo(4,5-quinolin-4-amine)] 咪喹莫特是1997年美国FDA批准的用于治疗GW的新药。咪喹莫特没有直接抗病毒活性,但可诱导IFN-a和许多细胞因子。5%咪喹莫特药膏用药6h-10h后洗掉,1周3次,可用至16周。清除率37%~50%,复发率低于20%。对免疫抑制和缺损病人中也有一定疗效。咪喹莫特作为免疫调节剂并不破坏组织,但有副反应(红斑、瘙痒疼痛、脱皮屑),治疗费用高。
1.8 5-氟尿嘧啶/肾上腺素 以纯化的牛胶原蛋白作载体基质,将5-氟尿嘧啶(5-FU)和肾上腺素做成可注射的胶体,直接注射到疣变皮肤下治疗GW。抗代谢物5-FU是有效成分,血管收缩剂肾上腺素用于维持5-FU局部作用浓度,牛胶原蛋白是可生物降解的。安慰剂对照随机试验表明清除率55%-65%,治疗3个月后复发率30%-45%。副反应包括注射时疼痛,有局部皮肤反应(红斑、肿胀、溃疡等)。5-FU是致突变剂和致畸变剂,该药能否常规使用尚待论证。
1.9 Cidofovir(HPMPC:[5]-1-[3-hydroxy-2-phosphonylmethoxy-propyl]-cytosine)Cidofovir是新近开发的无环核苷酸类似物,通过抑制DNA聚合酶作用于许多DNA病毒。HPV不编码DNA聚合酶,其复制必须依靠宿主细胞DNA聚合酶。Cidofovir治疗GW是通过抑制病变部位细胞本身DNA聚合酶从而抑制HPV繁殖,因此,对机体有副作用。初步临床试验表明在有HIV感染的GW患者中,经10天治疗有22%-33%的清除率。其它方面有待研究。
由上可见,尽管现在有多种治疗GW的方法,但还没有一种方法对于任何人、任何临床病症都有理想的疗效,并且各种方法都有一定复发率。以上提到的药物治疗是通过非特异性细胞毒作用或免疫调节作用治疗GW,不能预防发病。寻找有效的、特异的、有预防作用的手段是进一步控制GW的研究发展方向。
2 防治GW的研究发展方向
有效的、特异的防治HPV引起的GW依赖于对HPV致病过程、机理和机体与病毒相互作用的深入认识。HPV通常是在粘膜或皮肤表面多点感染,病毒通过皮肤创伤侵入,几个月以后可能出现疣变,多达90%的HPV感染无临床症状表现,属于亚临床或潜伏状态。处于潜伏状态时,病毒DNA持续存在于上皮的基底层或生发层细胞,可能以染色体外的形式存在。GW和HPV 6/11亚临床感染的实际过程仍不清楚。
2.1 化学治疗药
抗病毒药物开发实践表明,成功的抗病毒药物往往是以病毒特异的酶(如激酶、聚合酶、蛋白酶)和生活周期的特定阶段(如脱衣壳)为靶点。HPV基因组很小(约8kb),分为早期区域(K1-E7)、晚期区域(L1和L2)以及长控制区(LCR),自身编码的酶很少,并且没有激酶、聚合酶和蛋白酶。HPV利用宿主细胞DNA聚合酶和核苷酸代谢等功能来繁殖后代。所以,已有的许多抗病毒药物很难对HPV有特异作用,并且对宿主细胞有潜在毒性。近些年来对HPV基因表达及生活周期调控机制的研究为抗HPV药物开发提供了特异的潜在作用靶点。
E1蛋白具有腺苷三磷酸酶、鸟苷三磷酸酶活性和解旋酶活性。E1蛋白与其它病毒的或细胞的腺苷三磷酸酶在序列上有很大差别,可以用于干扰HPV复制的药物筛选。E2蛋白在HPV生活周期中具有枢纽作用,可协调RNA转录和DNA复制。寻找E2蛋白抑制剂可望抑制早期基因转录和DNA复制。以HPV转化蛋白E5、E6、E7为药靶筛选,被认为是获得抑制HPV引起的良性或恶性增生药物的有效途径。LCR虽然不编码任何蛋白,但含有很多调控转录、复制的元件,以LCR为靶点的反义核酸药物可能用于抑制HPV。
HPV生活周期的显著特点是与上皮细胞分化密切相关,HPV复制、转录、装配、释放等过程依赖于上皮细胞在特定部位的分化。维A酸类能影响上皮细胞生长和分化,通过类似物质的筛选,有可能找到抑制或阻断HPV正常生活周期的药物。以病毒包装成熟过程的研究为基础,寻找抑制病毒颗粒包装或脱衣壳的药物也是抗HPV药物筛选的一个方向。
建立简便的HPV体外扩增体系以及动物和细胞感染模型,将有利于新药的筛查和疫苗评估。
2.2 疫苗防治
从一些患者报告和临床工作者积累的经验来看,一些GW也象通常的皮肤疣一样,经过几个月甚至几年会自发萎缩,但以潜伏存在的亚临床感染可能持续存在甚至伴随一生。在AIDS或其它免疫抑制或缺陷的人群中,GW复发很普遍。可见,机体免疫在HPV感染引发的疣变的发生、发展、清除及复发过程起重要作用。另一方面,HPV基因组结构相对简单,病毒只编码7种早期蛋白和2种晚期蛋白,有利于模拟;基因组稳定,同型内遗传变异少;90%以上的GW与HPV6型和11型相关,并且这两型很接近,含有共同的抗原表位。所以,疫苗防治GW成为近几年的研究热点。
GW病变部位HPV病毒粒子很少,现还不能从细胞培养中获得足够量的病毒粒子,所以HPV疫苗研究主要集中于基因工程生产HPV亚单位疫苗。HPVLl蛋白或L1+L2蛋白可以自发组装成病毒样颗粒(virus-likeparticle,VLP),VLP保留了天然病毒粒子的抗原表位,免疫原性强,可诱导体液免疫和细胞免疫,是很好的侯选疫苗。L2蛋白本身也有较好的免疫保护作用,选择合适的早期蛋白(E5、E6、E7)上的表位亦可用于治疗疫苗研究,这方面的研究已有临床试验报道""。针对引起GW的HPV多型性的特点,可以选择共同抗原表位或开发多价疫苗,也可以进行HPV核酸疫苗研究。
综上所述,正在使用或尝试的治疗GW的方法有多种,都有一定疗效,经耐心治疗,通常可以清除病变。但是,现有治疗尚难以保证完全清除病变及临近组织内可能存在的潜伏病毒,不能肯定是否有潜在传染性。特异的、高效的治疗GW化学药物的开发将基于HPV分子病毒学、分子病理学的深入研究,以发现新的作用靶点和作用机制,借助分子生物学和药物化学手段(特别是组合化学和高通量筛选技术)联合研究。正在进行的HPV疫苗研究可望为防治GW提供有力手段。
 
 
 

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